ねえ、やくうさ！（※薬剤師うさぎの略）
６号室の患者さん、芍薬甘草湯を「１日６回でも７回でも飲んでいいって言われてる」って言ってことあるごとに飲みまくってるんだけど大丈夫なの？
ええっ！芍薬甘草湯を１日６回でも７回でも飲んでいい？！
うーん……飲んでよくはないんじゃないかな
そうだよねえ！
なにか根拠的なものはあるの？
むむむむ、ちょっと調べてくるね
せんぱい〜芍薬甘草湯を１日６回も７回も（以下略
良くないだろうねえ
なぜ良くないか、今回はそれについて一緒に勉強していこう
もくじ
芍薬甘草湯は１日６回でも７回でも飲んでいい？
芍薬甘草湯とは？
ひとまず芍薬甘草湯について復習しようか
漢方の痛み止めというイメージがありますね
適応
急激に起こる筋肉の痙攣を伴う疼痛、筋肉・関節痛、胃痛、腹痛
用法用量
顆粒：1日7.5g、食前または食間2〜3回に分服
構成生薬
芍薬と甘草
芍薬甘草湯は鎮痛効果、抗炎症効果、平滑筋・横紋筋弛緩効果などの薬効を有します。
これにより筋肉や四肢の有痛性筋痙攣をはじめ、消化管蠕動運動による疼痛、尿管結石、腰痛などに対し、また内視鏡検査時の痛み、術後の疼痛などに幅広く用いられています。9)
特に有痛性筋痙攣に対する効果はよく知られ、透析患者を対象とした即効性の検討では61例中54例において10分以内（平均5.3±3.9分）で筋肉痛とそれに伴う痛みが消失したとのこと。10)
後漢時代（西暦200年!!）の著作である傷寒論にも「足攣急するに（中略）芍薬甘草湯を作りて之をあたうればその脚即ち伸ぶ」と記載されているようです。
こむら返りの第一選択ですな
構成生薬は芍薬と甘草の2つのみ！ シンプル！
別名「去杖湯（キョジョウトウ）」と呼ばれるらしい
杖を去る……！
ちなみにこむら返りは昼間に起こるタイプと夜間に起こるタイプがあって、前者は若い人の過剰な運動や発汗、下痢などの脱水時に起こることが多く、後者は高齢者に多いとされるよ
睡眠中は足の爪先が伸びてふくらはぎが縮んた状態になっており、筋肉が収縮しやすく足底に圧もかかってないため、筋肉の緊張調節機能がうまく働かない13)ことが睡眠中にこむら返りが起きやすい原因と考えられているようです
「偽アルドステロン症」
さて、復習も終わったところで……
今回の鍵となるポイントは……「偽アルドステロン症」であろう
偽アルドステロン症……！
貴君は偽アルドステロン症についてご存知だろうか
ギクっ！
国試で勉強したので……も、もちろん知ってますよ
アルドステロンとは副腎から分泌されるホルモンです。
集合管主細胞のアルドステロン受容体に結合して尿細管管腔側膜に発現するNaチャネルの開口数を増加させNaを再吸収します。
また、Naは陽イオンであり再吸収されることで管腔内が陰性に傾くので、中性を保つためにKが尿細管細胞からKチャネルから管腔へ分泌（排泄）されます。
これらの働きを通して、体内に塩分と水をためこみ、カリウムの排泄を促して血圧を上昇させるのです。
アルドステロンが過剰に分泌されて高血圧、むくみ、低カリウム血症などを起こす病気が「アルドステロン症」と呼ばれています。
偽アルドステロン症はアルドステロンが増加していないにも関わらず、「アルドステロン症」の症状を示す病態です。
発症機序としては、甘草に含まれる有効成分であるグリチルリチン酸の代謝産物により11β-Hydroxysteroid Dehydrogenase type 2（11β-HSD type2）という酵素の働きが阻害されることによって起こります。15)
11β-HSD type2はコルチゾールを分解しているのですが、その働きが阻害されることによりコルチゾールの分解が遅れてしまいます。
その結果、手持ちぶさたになったコルチゾールがアルドステロン受容体に作用することで、腎尿細管のNaイオンの再吸収を促進するとともにKイオンの排泄を増加させ、低カリウム血症、血圧上昇、浮腫などを引き起こしてしまうのです。
コルチゾールが偽のアルドステロンとして働くことから「偽アルドステロン」なんですね。
ちょっと難しいので４コマ漫画にしてみました
偽アルドステロン症は甘草何g以上で注意が必要？
甘草で起きやすいというのはわかりますが、実際にはどのくらいの摂取で起きやすくなるんですか？
だいたい1日2.5gと言われることが多いよ
過去の臨床研究を調査した結果3)では、甘草を1日1g、2g、4g、6g使用した患者での偽アルドステロン症関連症状の頻度はそれぞれ1.0%、1.7%、3.3%、11.1%と、用量依存的な傾向が示唆されました。
具体的には甘草2.5g/日以上で偽アルドステロン症の注意換気がされることが多いようです。5)
甘草含有量が多い漢方薬
1日2.5g以上で注意が必要……！
そういえば芍薬甘草湯ってどのくらい甘草が含まれているんですか？
甘草含有量が多い漢方薬グラフを作ってみました
芍薬甘草湯を1日6回飲んだ場合も添えています
多いですね……！
仮に1日6回飲んだ場合たるや……！
甘草は数多くの漢方薬に含まれており、いろいろなものを調和する作用があると言われています。
芍薬甘草湯は特に甘草含有量が多く、通常用量の1日3回服用すると甘草を1日6g摂取することになります。仮に1日6回とすると1日12gですね。
1日2.5g以上で注意が必要とされるのに通常用量の1日3回でも2.4倍、さらに1日6回飲んだ場合の12gとなると実に4.8倍にもなってしまうので、1日6回も7回も飲むことがなんだか良くなさそうということが直感的にわかるのではないでしょうか。
実際に常用量（1日3回）の芍薬甘草湯を服用中に偽アルドステロン症を発症した症例12)も報告されているため、添付文書に記載されている常用量だからといって問題ないとは言えないでしょう。
常用量でも多いとは
文献でも芍薬甘草湯は「カンゾウの含有量が多いので１日常用量の長期連用を避ける」1)と書かれてますね
偽アルドステロン症でよくある症状
1日6回も7回も飲んでる患者さん、大丈夫ですかね？
よくある症状とか……あるんですか？
こんな感じかな
初期症状は手足のしびれ、つっぱり感、こわばりなど様々ですが、徐々に進行する四肢の脱力や筋肉痛が重要です。2)
診断時の症状としては筋力低下60%、高血圧35%、全身倦怠感20%、浮腫15%2)などが主のようです。
その他ミオパチー（筋肉の疾患の総称のこと）による四肢の筋肉痛・しびれ、頭痛、口渇、食欲不振も多いとされています。2)
副作用の発現時期としては全体の40.5%が投与開始15日以内に発現していたようですが、低カリウム血症は投与開始4週以降に発現することが多かったとの報告11)もあり、投与期間に関わらず副作用の発現には注意が必要と考えられます。
浮腫発見のポイントとして靴下を脱いだらくっきり跡が残ってるとか、靴がきつくなるとかの訴えは見逃さないようにしたいですな
血圧の推移も要チェックですね
推定される被疑薬の服用を中止することが第一です。低カリウム血症に対してカリウム製剤を投与することは、尿中へのカリウム排泄を増すばかりであまり効果がないとされ、抗アルドステロン薬であるスピロノラクトンの通常用量の投与が有効とされています。2)
結局芍薬甘草湯はどうやって飲むのがいい？ 代替薬は？
うーん、常用量でも多いのなら芍薬甘草湯はどうやって飲むのがいいんでしょう？
すべからく常にそのリスクを念頭に置くべし
実は添付文書にも「本剤の使用にあたっては、治療上必要な最小限の期間の投与にとどめること」と明記されているよ16)
芍薬甘草湯を使用するときは、常に偽アルドステロン症のリスクを頭の片隅に置いておくことが大事です。
急性症状に対する投与は治療上必要な最小限の期間にとどめ、慢性期症状やこむら返りの予防内服など長期投与の場合には用量の減量や代替薬の投与を考慮すべき4)でしょう。
自覚症状がなくても低カリウム血症を呈することがある場合があるので、連用する場合は無症状でも定期的に電解質の測定をすることが望ましいです。9)
厚生労働省作成の「重篤副作用疾患別対応マニュアル2)」にも、偽アルドステロン症を惹起しうる医薬品を服用している患者では投与開始時、あるいは投与変更時は1ヶ月以内、維持期でも3〜6ヶ月に1回の定期的な血清カリウム値のチェックや心電図測定が重要と記載されています。
代替薬……確かに偽アルドステロン症のリスクを考えると芍薬甘草湯以外の漢方薬が使えたらなあとは思いますが、芍薬甘草湯以外にこむら返りに使えるものってあるんですか？
牛車腎気丸とか八味地黄丸とか四物湯が使えるかも
ランダム化比較試験において、肝硬変患者のこむら返りに対して牛車腎気丸が芍薬甘草湯より早期改善率や有効率が高かったとする結果が報告されています。6)
また、八味地黄丸が芍薬甘草湯よりも有効性が高かったとの報告（八味地黄丸はこむら返りを伴う肝硬変11例での比較試験で, 五苓散 (改善率36.4%) や芍薬甘草湯 (改善率54.5%) に比べ有意に改善率が高かった）7)や、
四物湯をこむら返り患者26例（平均年齢70.7 ± 12.1歳）に対して投与したところ、改善18例（69％）、不変8例（31％）だったという報告8)もありました。
ちなみに上に挙げた3つはいずれも地黄を含むので、胃腸が弱い人への投与には注意が必要なのである
私はおなかが弱いので注意ですね
芍薬甘草湯を服用するうえでの注意点
甘草は他の漢方薬にも含まれていることが多く（全医療用漢方製剤のうち約7割）、併用により甘草摂取量が増加してしまうこともあるため注意が必要です。
加えて、ループ利尿薬やサイアザイド系利尿薬、糖尿病に対してインスリンが投与されている場合など低カリウム血症を惹起しうる薬剤と併用する場合でも低カリウム血症が生じやすいので注意する必要があります。
甘草、グリチルリチンは風邪薬や胃腸薬、サプリメントなどにも含まれていることがあるため、それらのチェックも大事です。また、甘味料として食品添加物でも多用されています。
低身長、低体重など体表面積が小さい人や高齢者に生じやすいとされ、特に高齢者では症状を訴えないこともあるので家族から症状、所見を聞くことも大事になるでしょう。9)
甘草に含まれるグリチルリチン酸は腸内細菌によってグリチルレチン酸に代謝され吸収されることで作用を発揮します。そのため、腸内細菌の条件が整わないとグリチルレチン酸に代謝されず吸収もされません。甘草をたくさん含む漢方を飲んでいても低カリウム血症を来さない場合があるのはこういった理由もあるようです。14)
その他病院に勤めている薬剤師さんや看護師さん向けの注意点として、入院した患者さんが家ではこむら返りのときだけ飲んでいた芍薬甘草湯を1日3回として処方されていたがために処方通り1日3回で服用させてしまう……というオソロシイ事例をSNSで聞いたことがあります
お薬手帳に1日3回と書かれていたらそのまま1日3回飲んでるものと思ってしまいそうです……
どうやって飲んでるかもきちんと確認しないとですね
まとめ
まとめると、芍薬甘草湯を1日6回も7回も飲むのはよくないということですね
そうだなあ、よくないことだなあ
芍薬甘草湯はあくまで急性期の漢方として服用してほしい（願望）
でもすんなり減らしてくれますかね？
そこは貴君の腕の見せどころかしら
かくかくしかじかで……
なるほど！わかった！
患者さんには徐々に減らしてってもらおう
説明よろしく！
行ってきます！
参考文献
- 髙久史麿監修(2022)「治療薬ハンドブック」じほう
- 厚生労働省編「重篤副作用疾患別対応マニュアル 偽アルドステロン症」
- 萬谷直樹ほか「甘草の使用量と偽性アルドステロン症の頻度に関する文献的調査」日東洋医誌 66:197-202,2015
- 坂本篤彦「芍薬甘草湯」診断と治療 vol. 105-no. 6 2017(91)
- 新見正則「こむら返り（けいれんを伴う疼痛）」日本医事新報(4863):6-7, 2014
- 西澤芳男ほか「牛車腎気丸と芍薬甘草湯の肝硬変患者の有痛性. こむら返りに対する鎮痛効果と安全性: 多施設無作為抽出, 比較試験による効果の検討. 牛車腎気丸の肝硬変症に伴う有痛性“こむら返り”に対する臨床効果と安全」痛みと漢方 10:13-18, 2000
- 高森成之ほか「肝硬変に伴うこむら返りに対する八味地黄丸の有用性に関する検討」日東医誌 45 : 151-157, 1994
- 伊藤隆ほか「こむら返りに対する四物湯エキスの有用性」日東医誌 66: 244-249, 2015
- 中島正光「芍薬甘草湯」月刊薬事 60(3): 448-452, 2018.
- Toru Hyodo et al., Immediate effect of Shakuyaku-kanzo-to on muscle cramp in hemodialysis patients, Nephron Clin Pract. 2006;104(1):c28-32.
- 牧綾子ほか「ツムラ芍薬甘草湯エキス顆粒（医療用）の副作用発現調査」診断と治療104 : 947-958, 2016
- 加藤利章ほか「第12回 常用量の漢方内服中に偽性アルドステロン症を発症した1例」Geriatric Medicine（老年医学） 47(12): 1665-1667, 2009.
- 安田斎「こむらがえり－芍薬甘草湯」診断と治療 99(5): 753-758, 2011.
- 渡辺賢治「漢方薬の代表的な副作用と注意事項」日本臨牀 77(増刊号3): 362-369, 2019.
- Tetsuya Tanahashi et al, Glycyrrhizic acid suppresses type 2 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase expression in vivo, J Steroid Biochem Mol Biol. 2002 Apr;80(4-5):441-7.
- ツムラ芍薬甘草湯エキス顆粒（医療用）添付文書
