この患者さん、セファゾリンがオーダーになったけど電子カルテにペニシリンアレルギーありって書いてある……
疑義照会して違うのにしてもらお！
待たれよ……！ その人が真のペニシリンアレルギーかどうか、きちんと確認したのかな
真のペニシリンアレルギー？ カルテにペニシリンアレルギーって書いてますよ？
ふむ、はたしてその記載は本当なのだろうか……？
ええっ！ ど、どういうことですか？
ふふ、では今回はカルテや申し送りにペニシリンアレルギーと書いてあった場合や患者さんにペニシリンアレルギーと言われた場合に、どう対応するべきかについて検討していこう
もくじ
患者にペニシリンアレルギーと言われたときの対応
「自分はペニシリンアレルギーである」という人はどのくらいいる？
申し送りとかカルテに「ペニシリンアレルギー」って書いてある人、結構たくさんいますよね
僕も入院患者への初回面談でアレルギー歴を聞いたときにペニシリンアレルギーと言われることがそれなりにあるよ
アメリカ人の約10%は自分がペニシリンアレルギーであると報告しており、高齢者や入院患者ではその割合はもっと多いようです。1)
そもそもアレルギーとは？
アレルギーの臨床症状について復習しようか
国家試験で勉強しましたね
・即時型反応（Ⅰ型）
IgEを介する用量依存性の反応。少量で重篤な反応を引き起こす。発現までの時間は通常投与開始から1時間以内。典型的な症状は蕁麻疹様の発疹、掻痒、紅潮、喘鳴、血管浮腫、胃腸症状、血圧低下、精神状態の変化など。
・遅延型反応（Ⅱ型、Ⅲ型、Ⅳ型）
IgEを介さない反応。発現までの時間は通常1時間以上経過後（3〜4週間経過後に起こるものも）。Ⅱ型反応は溶血性貧血、好中球減少症など、Ⅲ型は血管炎、薬剤熱など、Ⅳ型は接触皮膚炎、麻疹様発疹、スティーブンスジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症など。
実際のアレルギーはどのくらいの確率で起こる？
ペニシリン投与による有害反応の頻度（T細胞依存性やIgE依存性の過敏症）は5%未満とまれのようです。その理由として近年は非経口ペニシリンの処方量が減少していることや、IgE依存性のアレルギーは時間とともに薄れてくる（80%の患者が10年後にはペニシリンに対して寛容になる）とされていることなどが挙げられています。1)
さらに、驚くべきことにペニシリンアレルギーと自分で訴える患者の、実に10~20%しか真のアレルギーではないようです。9)
ペニシリンアレルギーを持っているとされた入院患者のうち、皮膚テストとチャレンジテストを受けた患者の95％がアレルギーではなかったという報告もあります。26)
「ペニシリンアレルギー」を鵜呑みにしてペニシリンを避けるとどうなる？
抗菌薬適正使用の最終目標は患者からペニシリンアレルギーの報告を受けて、不必要に広域抗菌薬に変更することを徐々に減らすことです。
ペニシリンを避けて広域抗菌薬に変更することで次のようなリスクがあるとされています。7),8)
- MRSAやVREを含む抗菌薬耐性菌の増加
- 広域抗菌薬の使用による[/ Clostridioides difficile]（CD）感染の増加
- 健康アウトカムの悪化（入院期間の延長、死亡率の上昇など）
- 医療費の増加
健康アウトカムの悪化に関して、例えばメチシリン感受性黄色ブドウ球菌（MSSA）による血流感染症では、30日以内の死亡リスクはバンコマイシンよりもβ-ラクタム系抗菌薬による治療の方が低くなることが11)、グラム陰性桿菌による血流感染症では非β-ラクタム系抗菌薬の臨床的な失敗の割合が高くなることが観察されています。12)
手術部位感染においても、ペニシリンアレルギーのラベルが貼られている患者では、貼られていない患者よりも発生率が50％高いとの報告があります。14)
医療費の増加に関しては、ペニシリンアレルギー検査によりペニシリンアレルギーのラベルを剥がすことはコスト削減につながると推定されており、研究の一つでは、患者あたり年間1,915ドル（米ドル換算）の総医療費が減少したことが報告されています。15-17)
良くないことがたくさん……。良かれと思ってやってたことが……
うむ、もし真のアレルギーじゃなかった場合はすごく悲しいことであるなあ。むろんアレルギーに気を使うこと自体は良いことなのだが、このようなリスクを避けるためにもきちんとした評価とマネジメントが必要なのである
では患者に自分はペニシリンアレルギーだと言われたとき、どう対応すれば良いのでしょうか？
上述したようなことを考慮すると「ペニシリンにアレルギーがある」という患者さんに最初にすべきことは、それが本当にペニシリンアレルギーなのかを検証することでしょう。
カルテにペニシリンアレルギーの記載がある患者がその記載日以降にあっさりペニシリン系抗菌薬を使っていて何も問題が起こっていなかったり、よくよく患者さんに聞いてみたら「昔使ったときにお腹の調子が悪くなったから一応毎回ペニシリンアレルギーと言っているんですよね」と言っていた……ということも実臨床ではよくあることと思います。
こういった場合は限りなくペニシリンアレルギーの可能性は低いであろうぞ
ペニシリンアレルギーのレッテルを貼られている多くの患者において適切かつ安全に評価すれば、95％以上の患者が安全にペニシリンを投与することが可能である18) とされています。
最適の治療をするためにも耐性菌やCD腸炎のリスク等を避けるためにも、患者の証言を鵜呑みにせず真のアレルギーかどうかを確認することはとても大切なのです。
ペニシリンアレルギーが疑われる患者での聞き取りのポイント
患者さんにはどういう風に聞けばいいんですかね？
聞き漏らしのないようにある程度パターン化しておくと良いかもしれないね
ペニシリンアレルギーが疑われる患者での聞き取りのポイント29)
アレルギーが起こったときの徴候、症状、時期はどうでしたか？
IgE介在反応と一致する徴候や症状はアレルギー反応が発生したことを裏付ける可能性があり、消化不良、下痢、頭痛など、IgEを介さない可能性が高い症状は、以前の反応がペニシリンアレルギーだったかどうか疑問を投げかけることになります。
「呼吸苦はあったか？」「皮疹は局所のみか、全身性か？」「結膜・口腔内・陰部などの粘膜疹はあったか？」「唇が腫れなかったか？」「症状出現までの時間は1時間以内か？」などなど。
抗菌薬投与から症状の発現までの時間で即時型反応か遅延型反応かが判定できます。また、抗菌薬の場合でもアレルギーではなくマクロライド系薬やテトラサイクリン系薬による消化器系の副作用やテトラサイクリン系薬による光線過敏症など、薬理作用そのものによる有害事象の場合もあります。
仮に真のアレルギーであっても、ペニシリン皮膚試験陽性患者の約80％およびセファロスポリン皮膚試験陽性患者の60％は、それぞれ5年および10年後の皮膚試験で測定すると寛容になるとされています。 27),28) 何年も前に反応を経験した人は、非アレルギーである可能性が高いかもしれません。
アレルギーが起こったときに、他の薬剤が同時に使用されていましたか？
ペニシリンやその他の抗生物質はアレルギーの原因となりますが、非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）、抗てんかん薬、降圧薬、抗ウイルス薬、筋弛緩薬、アロプリノールなどその他の薬物も同様の症状を引き起こす可能性があります。
前回のアレルギーのあと、同じ薬物または類似の薬物が使用されたことがありますか？ その際どうでしたか？
ペニシリンまたは関連する抗生物質を問題なく投与できていた場合、時間の経過とともにアレルギーが弱まっている可能性があります。同じ薬や類似の薬に繰り返し反応する場合は、アレルギーが継続していることを示唆しています。
そのとき、なぜ抗菌薬が処方されたのですか？
薬物有害反応に起因する徴候や症状は、治療中の基礎疾患によるものであったかもしれません。例えば、溶連菌性咽頭炎は、ペニシリンが治療薬として使用されたとしても、それ自体が発疹の原因となることがあります。
抗菌薬を使っていないときにも、アレルギーと同様の症状が発生したことがありますか？
例えば慢性特発性蕁麻疹は、薬物アレルギー反応を模倣することがあります。
また、カルテをさかのぼれる場合はペニシリンアレルギーと抗菌薬の使用歴を見直すようにしましょう。患者は具体的な詳細や実際に使用された抗菌薬がペニシリンであったかどうかを覚えていない場合があります。また最初のアレルギー以降、ペニシリンまたは関連する抗菌薬が使用されていることに気付かないこともあります。29)
つまり、患者がペニシリンアレルギーと言っているけど実際はそうじゃない場合というのは、次のようなパターン29)が挙げられると言えるでしょう。
- ペニシリンに対する特異的IgE抗体が時間の経過とともに減少した
- 前回の反応時に使用した抗生物質がペニシリンと誤認された
- 前回の症状がペニシリンではなく基礎疾患によって引き起こされた
- 前回の反応が基礎感染と抗生物質の間の相互作用の結果だった。
なるほど、でもこのような聞き取りをしてもペニシリンアレルギーかどうか判断が難しいって場合はどうすればいいんですか？
ペニシリンアレルギーに関する曖昧な経歴の患者は、ペニシリンの使用前に皮膚テストを検討する必要があります。29)
即時型反応を検査する皮膚テストにはオープンテスト、プリックテスト、スクラッチテスト、皮内テストがあります。後ろに行くほど体内に入る薬剤量も増加し、アナフィラキシーを誘発する危険性も高まるので、強いアレルギーが疑われれば濃度の薄い薬剤を用いてオープンテストから始めてこの順にテストを進めるべきであるとされています。31) それぞれの内容についての詳しい説明は、成書を参考にしてください。
皮膚テストで陽性だった場合は、他の抗菌薬を使用するか、少量から投与を開始し段階的に増量していく脱感作を考慮します。脱感作についてはさまざまなプロトコルがあるので置いておいて、ここでは他の抗菌薬をどうするかについて詳しく取り上げます。
アメリカなどの病院では抗菌薬適正使用支援（AST）活動の一環として、薬剤師がペニシリンアレルギー皮膚テスト（PAST）を管理・実施する取り組みをしている施設があるようです。漠然とした患者のアレルギー情報で医師が使用したいβラクタム系抗菌薬の使用が躊躇される場合を対象として、報告ではPASTを実施した90例中76例（84.4％）がβ-ラクタムに移行していました。10) 日本ではまだあまり聞いたことがないですが今後に期待ですね。
真のアレルギーだった場合の対応
もし真のアレルギーで他の抗菌薬を使用しなければならない場合、次のような疑問が浮かんできます
- ペニシリンアレルギーの患者にセフェム系は避けるべき？
- カルバペネム系は？
- じゃあ代替としてどの抗菌薬を使えばいいの？
そうだね、ではここからはもし真のアレルギーだった場合の対応について考えていこうか
ペニシリン→セフェム系の交差反応の頻度
ペニシリンアレルギーのある人にセフェム系を投与してアレルギーが起こる確率はどのくらいなんですかね？
1980年以前の古い研究および症例報告では、ベンジルペニシリンと第1世代および初期の第2世代セファロスポリンとの交差反応性は最大で10％、第3世代セファロスポリンでは2～3％であるとされていたようですが、23)、24) 新しいデータでは、1980年代以降の12の研究に基づいて、ペニシリンとセファロスポリンの反応性は2～5％であると主張されているようです。20) 別の報告では2%以下とも。25)
アレルギーがある場合の考え方
実際にアレルギーがあった場合はどう考えればいいのでしょう
I型アレルギーの病歴がある場合には極めて重篤なアレルギーなので交差アレルギーも含めて100%回避すべきとされます。
ペニシリンにⅠ型の即時型過敏反応（アナフィラキシーなど）がある患者の3〜5%にセフェム系との交差反応があると考えられ、このような患者には基本的にセフェム系も投与してはいけません。4)
3〜5%と聞くと少ないように感じますが、重大性を考えると「ええい、ままよ」で投与するのはダメ、ゼッタイってことですね
一方、軽い薬疹、軽症の遅発アレルギーなどの場合は注意して投与することは可能とされており、Ⅰ型アレルギーなど重症薬疹でなければ選択肢の一つとして考えてもよいとされます。2)30）
軽い薬疹程度であれば、その原因は構造式における側鎖の問題程度のことが多く、世代を変えるだけでも改善することが多いと言われています。
「側鎖」が共通してるとアレルギーも共通する？
側鎖のもんだい……！ どんな問題なのか気になりますね
抗菌薬は側鎖の構造を変化させることで新しい種類のものが次々と開発されてきたんだったね。だがしかし……なんということでしょう……その側鎖自体がアレルゲンとなってしまいうるのである……！ そのため、共通した側鎖を持つ抗菌薬同士では交差反応を生じることがあるのだよ
な、なんということでしょう……！
側鎖が似てるとどのくらい交差反応がある？
側鎖が似てるとどのくらいの確率で交差アレルギーがあるんですかね？
- 全く同じ(Identical)
- 16.45%（95%CI, 11.07-23.75)
- 半分くらい同じ(Intermediate similarity)
- 5.6%（95%CI, 3.46-8.95)
- あまり似てない(low similarity)
- 2.11%(95%CI, 0.98-4.46)
※側鎖の類似性はbioinformatic modelを基に検証し、Similarity score = 1をIdentical、0.563-0.714をIntermediate similarity、0.4未満をlow similarityとしている
これらはセフェム系の世代には関係ないとのことだよ
側鎖が全く同じアモキシシリン・アンピシリンとセファレキシン・セファクロル間では16%くらいの確率で交差反応が起きるんですね！
R1 側鎖は、セファロスポリンとペニシリンに対する交差反応性の主要な要因であることが分かっており、真の交差反応はR1側鎖に基づくものが多いとされています。IgE介在性アレルギーの患者では、同一の側鎖が最も高いリスクとなります。免疫反応の誘発における R2 側鎖の重要性については、いくつかの議論があります。19) R2側鎖の類似性は免疫反応の構成に関係しないと考えられている20)一方で、R2側鎖の類似性による交差反応も可能であり報告されています。25) また、同一でなくても類似している側鎖もリスクとなりうるようです。
ちなみに、セファゾリンは現在FDAに承認されているどのβ-ラクタム系抗生物質とも類似の側鎖を有していません。21),22)
ペニシリン→カルバペネムの交差反応は？
カルバペネムとの交差反応はどうなんでしょう？
一般的にカルバペネムはペニシリンアレルギーがあっても安全に使用が可能であり、特にメロペネムについては多くの研究があり安全性が確立しているとされています。32)
ペニシリンアレルギーとカルバペネムの交差反応の確率は0.87%(95% CI, 0.32-2.32)であった33) という報告など、カルバペネム系抗生物質とペニシリン系の交差反応率は低く、おそらく1％未満であることがわかっています。25)
ただし、アナフィラキシーのような重篤なペニシリン系過敏反応の既往があった場合は避ける方が無難です。30）
まあ、この場合もペニシリン→セフェムのときと同じようにI型アレルギーの病歴がある場合には100%回避で、軽度なアレルギーであれば注意して投与できうるというので良いのではないかなあ
各々のケースでそれぞれ判断してくださいということですね
ペニシリン・セフェム→モノバクタムの交差反応は？
アズトレオナム（アザクタム）
ペニシリン・セフェム系との交差アレルギーを持たず基本的には安全に使用可能です。しかし、唯一セフタジジムとは側鎖を共有するため、セフタジジムでアレルギーのある患者へのアズトレオナムの使用は避けるべきとされています。
代替薬の考え方
・菌種別 2より引用)
グラム陽性菌
バンコマイシン、クリンダマイシン
グラム陰性菌
アズトレオナム、ニューキノロン
嫌気性菌
クリンダマイシン、メトロニダゾール
ペニシリン系抗菌薬に対してI型アレルギーの既往がある場合、安全を優先して交差反応リスクの少ないβラクタム以外、バンコマイシン、アミノグリコシド、ニューキノロンなどを選択する
・疾患別 30より引用)
誤嚥性肺炎：クリンダマイシン、セファロスポリン or ニューキノロン系 or ST合剤+メトロニダゾール
尿路感染症：ST合剤、ニューキノロン系、アミノグリコシド系
皮膚軟部組織感染症：ST合剤、クリンダマイシン、バンコマイシン、テトラサイクリン
βラクタムを完全に避けたいときはこれを参考に考えると良さそうですね
ペニシリンアレルギーでの抗菌薬の選択まとめ
まとめると
患者がペニシリンアレルギーだった場合
アレルギーの評価をしてリスク分類する
評価したリスク分類を基に対応を考える
その際、側鎖の類似性も考慮する
といった感じになりそうだね
まとめ
カルテのアレルギー欄にペニシリンアレルギーと書いてあったからといって、患者さんからペニシリンアレルギーと言われたからといって無条件に鵜呑みにするのは良くなさそうですね
そうだね。ただカルテにペニシリンアレルギーと書いてあるから条件反射でペニシリン、セフェム系はやめてください！ と言うのではなくて、どんな症状だったか、真のアレルギーっぽいかしっかりと知識を活かして判断できるようになること
そしてペニシリンアレルギーってカルテに書いてあるけれど、患者さんは言っていたけれどなんかペニシリンアレルギーっぽくはないんですよね、と主治医に情報提供して協議できるようになることがたいへん重要であろう
精進します
参考文献
1)Erica S Shenoy et al.,Evaluation and Management of Penicillin Allergy: A Review, JAMA, 321 (2), 188-199 2019 Jan 15
2)岸田直樹(2014)「感染症非専門医・薬剤師のための感染症コンサルテーション」じほう
3)岩田健太郎(2018)「抗菌薬の考え方、使い方 ver.4」中外医学社
4)大野博司(2006)「感染症入門レクチャーノーツ」医学書院
5)陶山恭博・岡田正人(2012)「抗菌薬アレルギー」治療 Vol.94 No.11
6)J Allergy Clin Immunol Pract, 7(8), 2722-2738.e5 Nov-Dec 2019
7)Jason A. Trubiano et al., Penicillin Allergy Is Not Necessarily Forever, JAMA. 2017;318(1):82-83.
8)Margaret M Gill et al, Improving routine prenatal penicillin allergy testing for reported penicillin allergy, BMJ Open Qual. 2022 Jul;11(3)
9)A R Salkind 1, P G Cuddy, J W Foxworth, The rational clinical examination. Is this patient allergic to penicillin? An evidence-based analysis of the likelihood of penicillin allergy, JAMA. 2001 May 16;285(19):2498-505.
10)Nicholas P Torney , Michael D Tiberg, Description of a pharmacist-managed/administered penicillin allergy skin testing service at a community hospital, Am J Health Syst Pharm. 2021 Jun 7;78(12):1066-1073.
11)McDanel JS, Perencevich EN, Diekema DJ, et al. Comparative effectiveness of beta-lactams versus vancomycin for treatment of methicillin-susceptible Staphylococcus aureus bloodstream infections among 122 hospitals. Clin Infect Dis 2015;61:361-367.
12)Jeffres MN, Narayanan PP, Shuster JE, Schramm GE. Consequences of avoiding β-lactams in patients with β-lactam allergies. J Allergy Clin Immunol 2016;137:1148-1153.
13)Blumenthal KG, Parker RA, Shenoy ES, Walensky RP. Improving clinical outcomes in patients with methicillin-sensitive Staphylococcus aureus bacteremia and reported penicillin allergy. Clin Infect Dis 2015;61:741-749.
14)Blumenthal KG, Ryan EE, Li Y, Lee H, Kuhlen JL, Shenoy ES. The impact of a reported penicillin allergy on surgical site infection risk. Clin Infect Dis 2018;66:329-336.
15)Macy E, Shu YH. The effect of penicillin allergy testing on future health care utilization: a matched cohort study. J Allergy Clin Immunol Pract 2017;5:705-710.
16)Chen JR, Tarver SA, Alvarez KS, Wei W, Khan DA. Improving aztreonam stewardship and cost through a penicillin allergy testing clinical guideline. Open Forum Infect Dis 2018;5(6):ofy106-ofy106.
17)King EA, Challa S, Curtin P, Bielory L. Penicillin skin testing in hospitalized patients with β-lactam allergies: effect on antibiotic selection and cost. Ann Allergy Asthma Immunol 2016;117:67-71.
18)Mariana Castells, M.D., Ph.D., David A. Khan, M.D., and Elizabeth J. Phillips, M.D., Penicillin Allergy, N Engl J Med 2019; 381:2338-2351
19)Zagursky R.J., Pichichero M.E. Cross-reactivity in beta-Lactam Allergy. J. Allergy Clin. Immunol. Pract. 2018;6:72–81.
20)Saira B. Chaudhry et al , Cephalosporins: A Focus on Side Chains and β-Lactam Cross-Reactivity, Pharmacy (Basel). 2019 Sep; 7(3): 103.
21)DePestel D.D., Benninger M.S., Danziger L., LaPlante K.L., May C., Luskin A., Pichichero M., Hadley J.A. Cephalosporin use in treatment of patients with penicillin allergies. J. Am. Pharm. Assoc. 2008;48:530–540.
22)Kim M.H., Lee J.M. Diagnosis and management of immediate hypersensitivity reactions to cephalosporins. Allergy Asthma Immunol. Res. 2014;6:485–495.
23)Madaan A., Li J.T. Cephalosporin allergy. Immunol. Allergy Clin. North Am. 2004;24:463–476.
24)Romano A., Gaeta F., Arribas Poves M.F., Valluzzi R.L. Cross-Reactivity among Beta-Lactams. Curr. Allergy Asthma Rep. 2016;16:24.
25)Kimberly G Blumenthal, et al, Antibiotic allergy, Lancet. 2019 Jan 12; 393(10167): 183–198.
26)Sacco KA, Bates A, Brigham TJ, Imam JS, Burton MC. Clinical outcomes following inpatient penicillin allergy testing: a systematic review and meta-analysis. Allergy 2017; 72: 1288–96.
27)Blanca M, Romano A, Torres MJ, et al. Update on the evaluation of hypersensitivity reactions to betalactams. Allergy 2009; 64: 183–93.
28)Romano A, Gaeta F, Valluzzi RL, Zaffiro A, Caruso C, Quaratino D. Natural evolution of skin-test sensitivity in patients with IgE-mediated hypersensitivity to cephalosporins. Allergy 2014; 69: 806–09.
29)Thanai Pongdee, MD ,James T. Li, MD, PhD, Evaluation and Management of Penicillin Allergy, CONCISE REVIEW FOR CLINICIANS| VOLUME 93, ISSUE 1, P101-107, JANUARY 01, 2018
30)プラチナマニュアル
31)堀川達弥, 専門医のためのアレルギー学講座. II．薬物過敏症. 2．薬剤性アナフィラキシーの診断と治療, 56 : 655-661, 2007
32)大野博司(2016)「ICU/CCUの薬の考え方、使い方 ver.2」中外医学社
33)Matthieu Picard et al., Cross-Reactivity to Cephalosporins and Carbapenems in Penicillin-Allergic Patients: Two Systematic Reviews and Meta-Analyses, . J Allergy Clin Immunol Pract. 2019 Nov-Dec;7(8):2722-2738.e5.
